全球首发:来自家辉-贝瑞基因多中心的300,000例NIPT Plus临床随访数据

发布时间:2021-04-20

近年来,随着高通量测序的迅猛发展,基于NGS的无创产前筛查技术(Non-Invasive Prenatal Testing, NIPT)已广泛应用于临床。同时,扩展性无创产前筛查技术也逐渐得到普及,疾病的筛查范围也从常见的染色体数目异常扩展到染色体微缺失微重复。
 
2019年,由中南大学医学遗传学研究中心主任邬玲仟教授牵头的,家辉-贝瑞多中心近100,000例NIPT Plus大队列前瞻性研究结果在国际权威期刊《Genetics in Medicine》上发表。该研究证实NIPT Plus结合超声检查可以作为一线产前筛查手段在临床应用,极大地推动了国内产前筛查的蓬勃发展。
 
时隔两年,在2021年4月17日举办的第6届胎儿医学临床基本技能培训班暨第2届国际产前诊断协会培训课程上,邬玲仟教授再次发布了来自家辉-贝瑞多中心的300,000例NIPT Plus临床随访数据。这一重磅信息瞬间引爆会场,成为业界关注的最新焦点。

 

对MMS进行产前筛查是未来重心

如今,高通量测序技术已广泛应用于我国产前筛查工作中,在邬玲仟教授看来,我国在产前筛查方面取得快速发展是在NIPT技术引入临床之后。相比传统血清学筛查技术, NIPT拥有检出率高、假阳性率低的优势,为高龄及唐筛临界风险孕妇在有创产前诊断的选择之外,提供了一种无创且高精准度的产前筛查方案,某种程度上从需求端极大地缓解了产前诊断能力不足的压力。短短10年间,NIPT的临床开展已得到了我国多地政府支持,部分地区更将其纳入了医保范围,这也标志着该技术已经完全具备成为一线产前筛查技术的条件。
 
她认为,随着产前筛查工作的深入开展和技术的进一步升级,产前筛查范围也逐步从染色体数目异常扩展至因染色体非平衡重排引起的微缺失/微重复综合征(MMS)。MMS整体发病率高,占所有新生儿先天性异常的1-2%,且大都伴随胎儿先天性畸形、器官功能障碍、生长发育迟缓及智力残疾等严重的临床表型,因此对MMS进行产前筛查是非常必要的,也是未来产前筛查工作发展的重心所向。
   
为临床开展提供详实数据支撑

据了解,此次公布的30万例NIPT Plus临床数据是目前国内最大规模的随访数据,谈及这批数据对于MMS的筛查的帮助,以及对NIPT Plus临床应用的指导意义时,邬玲仟教授表示:“其实,2015年国际产前诊断学会(ISPD)的声明和2016年美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的指南就重点阐述了MMS筛查的重要性和必要性,但由于缺乏数据支撑,并未对MMS筛查的临床开展提出明确的建议和指导。而此次国内30万例临床随访数据的公布则为我国NIPT Plus的临床开展提供了详实的数据支撑,也加强了我国在该领域的领跑地位。”

 

她说,此次30万例随访数据的公布对于NIPT Plus的临床开展主要有两点重要意义:
 
一方面,它提供了坚实的数据支持。NIPT Plus技术的概念验证在国际上已进行数年,尽管家辉-贝瑞已发布的近10万例NIPT Plus大队列前瞻性研究数据填补了该领域数据支撑的空白,但国内外仍迫切需要更大规模的临床随访数据,以更加全面准确地评估NIPT Plus对染色体非整倍体和MMS的检测效能。此次家辉-贝瑞和多中心发布的30万例随访数据,可以说是迄今为止最大规模有完整追踪随访的临床数据,从检测的灵敏度、特异性及PPV等方面为临床更广泛应用提供了详实的大数据支持。
 
另一方面,相较于已发表的近10万例前瞻性研究数据,更大的样本量能更广泛地代表中国临床的最新应用情况,更具有临床参考价值。此次公布的30万例随访数据来源于全国上百家产前筛查与诊断机构,代表了NIPT Plus在我国产筛产诊机构实际应用的成果。这一数据的公布进一步表明NIPT Plus临床效能的稳定性经受住了更大规模临床应用的考验,不仅为我国也为全球NIPT Plus临床应用提供了强有力的临床大数据支撑,更坚定了临床开展NIPT Plus的信心,可谓是产前检测领域发展的又一里程碑事件。
  
邬玲仟教授还对此次公布数据的重要指标进行了简要的分析和解读,她表示,此次公布的30万例随访数据内容非常丰富,提供了关于T21、T18、T13、RATs、SCAs及MMS检测阳性率、灵敏度、特异性、PPV及NPV等详细的数据,对临床医生开展NIPT Plus具有很强的指导性。
 
从临床最关注的检测效能上可以看到,在非整倍体检测效能层面,随访数据显示NIPT Plus对T21、T18及T13的检测PPV分别为91.01%、57.85%、28.65%,复合PPV达75.80%,远高于45号文中复合PPV不低于50%的要求;而对其他常染色体非整倍体和性染色体非整倍体的检测PPV也在20%和41%左右,同时NIPT Plus对非整倍体依旧保持极高的检测灵敏度和特异性;对于致病性微缺失及微重复的检测,NIPT Plus对致病性CNV筛查的灵敏度和特异性仍有98.25%和99.94%,且复合检测PPV为55.26%,远高于国内外发布的数据,实现了全面领先。

 

文库构建加随访扎实交出满意答卷

谈及为何能交出如此满意答卷,邬玲仟教授说,NIPT依托的是高通量测序技术,而测序最关键的实验步骤就是文库构建。文库的质量好坏决定了最后的检测结果是否能够真实的反映胎儿的基因组变异信息。常规建库方法需要对血浆游离DNA片段进行扩增,扩增过程中会因片段长度和GC含量的差异而产生很大的偏好性,这些偏好对检测小片段的微缺失微重复有致命的影响。“所以,我们在科学研究和临床应用方面一直推荐并采用PCR-free建库技术,无扩增偏好,从技术源头上保障了文库能真实反映血浆游离DNA本来的状态,检测更精准。同时该建库方式操作简便,性能稳定,可以说是保障NIPT及NIPT Plus大规模临床应用最适宜的技术手段之一。”
 
同时,她认为,随访工作做得扎实也确保了数据的准确性。“30万例的随访工作全部是按照规范化流程一对一完成的。同时为了能准确回答各种咨询问题,提高回访效果和满意度,还需要医生花数倍的时间进行再学习。借这次采访的机会,我要对参与回访工作的医生们表示衷心的感谢!”
   
未来面临诸多挑战但充满信心

对于扩展性NIPT筛查技术的广泛开展面临的挑战,邬玲仟教授认为,虽然我国的产前筛查起步比欧美发达国家要晚,但得益于国家的重视和技术的快速发展,让以无创产前筛查技术为代表的临床应用实现了弯道超车。尽管我国在产前检测领域已经取得了世界瞩目的成绩,但扩展性NIPT筛查进一步发展成为我国一线的产前筛查技术仍然面临一些挑战:首先,目前国内对NIPT Plus筛查pCNV还缺乏统一的全国性管理和规范化指导文件,探究如何实现规范化管理是保障该技术持续性发展的重要工作内容之一;其次,扩展性NIPT的检测技术仍然需要不断地优化升级;再次,临床医生遗传咨询能力不足也是限制该技术广泛开展的瓶颈,需要相关专家和协会积极发挥引领作用做好医生的培训工作;最后,临床机构应该重视和做好检测后的随访工作,通过完善的随访工作,积累证据、丰富数据库,并通过对这些数据的追踪及深入研究,总结临床经验,持续性探索疾病发生规律从而达到提高技术应用水平和推动出生缺陷防控工作快速发展的目的。
 
邬玲仟教授最后说道:”很高兴看到国家近几年对这个方面越来越重视,国家卫健委已经实施了很多有效的举措。我对中国产前筛查的未来发展,充满信心。“

 

>>专家简介


邬玲仟,教授,妇产科主任医师、博士生导师,中南大学医学遗传学研究中心主任,国务院特殊津贴专家。
擅长领域:医学遗传学教学和遗传病发病机制,诊断与产前诊断技术研究。
学术任职:湖南家辉生殖与遗传专科医院首席临床遗传医师,中国医师协会医学遗传医师分会首届会长,中华医学会医学遗传学分会副主任委员,国家卫计委产前诊断专家组专家,产前诊断培训基地负责人。湖南省医学会和湖南省医师协会常务理事。
研究成果:主持国家科技计划课题十余项;发表SCI 论文120 余篇;获2005 年度国家科学技术进步奖二等奖1 项,主编多部教材和专著。

 
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