Cell Stem Cell|贝瑞基因助力中科院动物研究所突破哺乳动物有性生殖的“枷锁”

一年一度的光棍节又快来临啦,没有男盆友或者女盆友的广大同胞们,在亲朋好友的催促下,你们是不是被逼的恨不得对身边的同性下手?有句话在同性恋同伴中一直流传着:异性在一起是为了繁衍后代,同性在一起才是真爱!那么,现在告诉大家一个激动人心的好消息,同性在一起也可以传宗接代啦!

最近,同性老鼠喜获结晶的消息在生物界内炸了锅,贝瑞基因助力中国科学院动物研究所的李伟课题组、周琪课题组与胡宝洋课题组,在《Cell Stem Cell》期刊上发表了这一篇文章,利用单倍体干细胞和基因编辑技术,培育出双亲是同一性别的小鼠,首次突破了哺乳动物同性生殖障碍!下面小编将带您见证科学家们是如何一步步让两只同性小鼠产生了爱的结晶。

文章标题:Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions

发表杂志:Cell Stem Cell

影响因子:23.29

发表时间:2018 年10月11 日

 

同性生殖:孤雌生殖与孤雄生殖

同性生殖的现象在动物中并不罕见,例如,在爬行类的蜥蜴,两栖类的蛙,以及多种鱼类中,即不经过与雄性的交配,雌性个体即可生下后代。也就是“孤雌生殖”。它能够作为有性生殖的补充,维持个体的繁衍与种群的更新。与孤雌生殖对应的孤雄生殖却极其罕见,迄今只在一种斑马鱼中发现孤雄生殖。

虽然人类对同性生殖背后机制的认知十分有限,但是对于高等哺乳动物而言,无论是孤雌生殖还是孤雄生殖在自然条件下都无法实现。即便人工构建出孤雌或孤雄胚胎,它们都在发育早期就死亡了。

 

基因印记,阻碍同性结合的封印

究竟是什么阻碍了哺乳动物的同性生殖?我们知道,哺乳动物的有性生殖是比无性生殖更高级的一种生殖方式,为了保证这种生殖方式在竞争中处于不败之地,大自然还给哺乳动物的精子和卵子加了不可替换、不可逆转的“封印”——印记基因。

基因印记是指附着在DNA、负责关闭基因表达的化学标签,属于表观遗传学修饰。某些特殊位点的基因受到印记的影响,只表达父源或者母源的等位基因,这可以阻止这些物种在缺乏母亲(母本)或父亲(父本)DNA 的情况下产生后代。目前的研究发现了大约100 个基因属于基因组中的“印记”基因,这些基因的两份拷贝中只有一个是激活的,而另一个是沉默的,即只表达父源或者母源的等位基因。

此外,研究发现,当胚胎中只拥有这个基因的母源拷贝或父源拷贝,那么就会出现胚胎生长发育障碍,甚至是胚胎死亡。这说明,只有同时携带父母双方的染色体的后代才能正常发育,这正是同性来源的胚胎无法正常发育的原因。

 

解除封印,实现雌性伴侣的生殖

为了解除这个“封印”,动物研究所研究团队结合单倍体干细胞技术和基因编辑技术对这些问题进行探索。该研究团队首先发现,由卵细胞建立的孤雌单倍体干细胞,在高代次条件下,删除两个印记区段并注射进第二个卵细胞后,能发育得到“两个母亲”的孤雌小鼠(图1),这验证了早些年来自日本的研究团队曾通过删除未成熟卵细胞中的2个印记控制区段,成功获得孤雌小鼠的实验。并且研究人员还发现在孤雌小鼠中,虽然由此而培育的幼鼠能够繁殖后代,但是它们总体上比野生小鼠小,这很有可能与Rasgrf1表达显著异常有关。

图1:印迹区缺失的孤雌单倍体干细胞注射小鼠卵母细胞

研究人员用CRISPR-Cas9技术在孤雌单倍体干细胞中同时删除了包含Rasgrf1在内的三个印记区段,将其与另一只雌性老鼠的卵子结合,培育出新的胚胎(携带两个母亲的遗传物质),并从210 个胚胎中培育出了29只健康幼鼠,其中7只后来有了自己的幼仔,这是人们首次获得了在发育、行为、代谢和生育力上均与正常小鼠无异的孤雌小鼠(图2)。

图2  3KO的小鼠比2KO的小鼠更加接近野生型小鼠

 

独出心裁,“两个爸爸”也能生孩子

雌性之间的同性生殖已经被科学家攻克,那么雄性之间的同性生殖能否进行呢?为了找寻答案,研究人员利用了类似的方法,在孤雄单倍体干细胞中,筛选并最终删除了7个重要的印记控制区段,然后将该干细胞的遗传物质与来源于另一只雄性小鼠的精子一起注入新鲜的去核卵细胞中,形成孤雄胚胎干细胞,最终获得了只有两个“爸爸”的孤雄小鼠。这些孤雄小鼠外观正常,可以自主呼吸,但是都在出生后48小时内死亡。这是首次获得具有两个父系基因组的孤雄小鼠,证实了即便在最高等的哺乳动物中,孤雄生殖也有可能实现(图3)。

图3 孤雄小鼠的获得

 

总结与思考

这项研究展示了“在同性哺乳动物之间繁衍后代的一种全新的方式”。同时也证实了,更完善的印记修饰能够完全跨越孤雌生殖障碍,获得健康发育的孤雌动物。得到孤雄小鼠需要更多的印记修饰,与孤雌小鼠相比,孤雄生殖可能具有着更多的障碍。这些发现对理解基因组印记的进化、调控和功能具有重要意义。

 

参考文献

Li et al. Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions.Cell Stem Cell, 2018.

 

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