Cell Stem Cell|贝瑞基因助力中科院动物研究所突破哺乳动物有性生殖的“枷锁”

一年一度的光棍节又快来临啦,没有男盆友或者女盆友的广大同胞们,在亲朋好友的催促下,你们是不是被逼的恨不得对身边的同性下手?有句话在同性恋同伴中一直流传着:异性在一起是为了繁衍后代,同性在一起才是真爱!那么,现在告诉大家一个激动人心的好消息,同性在一起也可以传宗接代啦!

最近,同性老鼠喜获结晶的消息在生物界内炸了锅,贝瑞基因助力中国科学院动物研究所的李伟课题组、周琪课题组与胡宝洋课题组,在《Cell Stem Cell》期刊上发表了这一篇文章,利用单倍体干细胞和基因编辑技术,培育出双亲是同一性别的小鼠,首次突破了哺乳动物同性生殖障碍!下面小编将带您见证科学家们是如何一步步让两只同性小鼠产生了爱的结晶。

文章标题:Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions

发表杂志:Cell Stem Cell

影响因子:23.29

发表时间:2018 年10月11 日

 

同性生殖:孤雌生殖与孤雄生殖

同性生殖的现象在动物中并不罕见,例如,在爬行类的蜥蜴,两栖类的蛙,以及多种鱼类中,即不经过与雄性的交配,雌性个体即可生下后代。也就是“孤雌生殖”。它能够作为有性生殖的补充,维持个体的繁衍与种群的更新。与孤雌生殖对应的孤雄生殖却极其罕见,迄今只在一种斑马鱼中发现孤雄生殖。

虽然人类对同性生殖背后机制的认知十分有限,但是对于高等哺乳动物而言,无论是孤雌生殖还是孤雄生殖在自然条件下都无法实现。即便人工构建出孤雌或孤雄胚胎,它们都在发育早期就死亡了。

 

基因印记,阻碍同性结合的封印

究竟是什么阻碍了哺乳动物的同性生殖?我们知道,哺乳动物的有性生殖是比无性生殖更高级的一种生殖方式,为了保证这种生殖方式在竞争中处于不败之地,大自然还给哺乳动物的精子和卵子加了不可替换、不可逆转的“封印”——印记基因。

基因印记是指附着在DNA、负责关闭基因表达的化学标签,属于表观遗传学修饰。某些特殊位点的基因受到印记的影响,只表达父源或者母源的等位基因,这可以阻止这些物种在缺乏母亲(母本)或父亲(父本)DNA 的情况下产生后代。目前的研究发现了大约100 个基因属于基因组中的“印记”基因,这些基因的两份拷贝中只有一个是激活的,而另一个是沉默的,即只表达父源或者母源的等位基因。

此外,研究发现,当胚胎中只拥有这个基因的母源拷贝或父源拷贝,那么就会出现胚胎生长发育障碍,甚至是胚胎死亡。这说明,只有同时携带父母双方的染色体的后代才能正常发育,这正是同性来源的胚胎无法正常发育的原因。

 

解除封印,实现雌性伴侣的生殖

为了解除这个“封印”,动物研究所研究团队结合单倍体干细胞技术和基因编辑技术对这些问题进行探索。该研究团队首先发现,由卵细胞建立的孤雌单倍体干细胞,在高代次条件下,删除两个印记区段并注射进第二个卵细胞后,能发育得到“两个母亲”的孤雌小鼠(图1),这验证了早些年来自日本的研究团队曾通过删除未成熟卵细胞中的2个印记控制区段,成功获得孤雌小鼠的实验。并且研究人员还发现在孤雌小鼠中,虽然由此而培育的幼鼠能够繁殖后代,但是它们总体上比野生小鼠小,这很有可能与Rasgrf1表达显著异常有关。

图1:印迹区缺失的孤雌单倍体干细胞注射小鼠卵母细胞

研究人员用CRISPR-Cas9技术在孤雌单倍体干细胞中同时删除了包含Rasgrf1在内的三个印记区段,将其与另一只雌性老鼠的卵子结合,培育出新的胚胎(携带两个母亲的遗传物质),并从210 个胚胎中培育出了29只健康幼鼠,其中7只后来有了自己的幼仔,这是人们首次获得了在发育、行为、代谢和生育力上均与正常小鼠无异的孤雌小鼠(图2)。

图2  3KO的小鼠比2KO的小鼠更加接近野生型小鼠

 

独出心裁,“两个爸爸”也能生孩子

雌性之间的同性生殖已经被科学家攻克,那么雄性之间的同性生殖能否进行呢?为了找寻答案,研究人员利用了类似的方法,在孤雄单倍体干细胞中,筛选并最终删除了7个重要的印记控制区段,然后将该干细胞的遗传物质与来源于另一只雄性小鼠的精子一起注入新鲜的去核卵细胞中,形成孤雄胚胎干细胞,最终获得了只有两个“爸爸”的孤雄小鼠。这些孤雄小鼠外观正常,可以自主呼吸,但是都在出生后48小时内死亡。这是首次获得具有两个父系基因组的孤雄小鼠,证实了即便在最高等的哺乳动物中,孤雄生殖也有可能实现(图3)。

图3 孤雄小鼠的获得

 

总结与思考

这项研究展示了“在同性哺乳动物之间繁衍后代的一种全新的方式”。同时也证实了,更完善的印记修饰能够完全跨越孤雌生殖障碍,获得健康发育的孤雌动物。得到孤雄小鼠需要更多的印记修饰,与孤雌小鼠相比,孤雄生殖可能具有着更多的障碍。这些发现对理解基因组印记的进化、调控和功能具有重要意义。

 

参考文献

Li et al. Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions.Cell Stem Cell, 2018.

 

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于福利:智慧家庭 用“新”关爱生命

2018年7月24日作为基因测序企业代表——贝瑞基因首席信息官于福利博士受邀在华为云中国行2018上做了“智慧家庭——用“新”关爱生命”的演讲,与来自各行业近千位行业领袖分享了基因测序技术给普通家庭带来的呵护,以及基因测序的未来将会为人类健康提供的保障。而云技术,从现在开始已经参与其中,将来会扮演越来越重要的角色。

以下内容,摘自于博的精彩演讲。

守护健康,是贝瑞人的使命

贝瑞基因是一家创新的高科技企业,第一款上市的产品叫贝比安无创DNA产前检测(NIPT),极大地推进了产前筛查的精密度。最近4、5年内生过孩子的家庭都会熟悉这款产品。有几个关键数字非常值得关注:

  • 7年、200余万——我们在贝瑞基因成立的7年中服务了200余万的孕妇和她们的家庭。
  • >5000例——在超过100万例的NIPT临床病例回访中,筛查出了5000余例T21阳性,经羊水穿刺的进一步检测,确诊为唐氏综合征胎儿。
  • 50亿元——按照一个唐氏综合征患者的生命周期为50年,每年花费2到3万,平均为每个患病家庭减负100万。作为一家企业,贝瑞基因为中国社会减负至少50亿元人民币。这已经是一个很保守的数字,依然惊人。

这只是我们取得的一点点成绩,贝瑞基因CEO周代星的宏伟目标是每年服务1800万中国孕妇。 阅读更多

贝瑞基因CIO于福利博士专访:如何下好基因大数据这盘棋?

目前健康医疗大数据被广泛提及,在福州市滨海新区的国家级健康医疗大数据产业园里,作为第一批入驻的基因检测企业,贝瑞基因的数字生命产业园已切实落地并开始正式运营。作为国内基因检测行业龙头企业之一的贝瑞基因,对于基因大数据这盘大棋,有着怎样的筹谋规划?近日,贝瑞基因于福利博士接受了测序中国记者专访,向公众详细描绘了贝瑞基因的宏图。

揭秘:贝瑞基因100万人基因数据库

于福利博士认为,在精准医学时代,一直被反复提及的“基因大数据”,是整合测序与医疗、上游与下游的关键所在。从测序数据形成药物基因组,到临床指导用药,再到医疗保险与体检体系——整体医疗方案的形成,基因大数据都贯穿其中。

搭建、整合中国人群的基因组数据库,是贝瑞基因下好这盘棋的第一步。“贝瑞基因在2010年成立,从2015年起,我们就开始将内部数据进行整合,到现在已经积累了100万人左右的全基因组测序数据。这些数据都经过质控和过滤,质量不高的数据已经被剔除,阳性数据也不会放进去,因为我们搭建的是中国健康人群的基因数据库。”于福利博士介绍道。

据悉,贝瑞基因这个100万人基因组数据库已经应用于临床研究,并利用数据库的部分数据完成了一些科研项目。于福利博士向测序中国介绍了该数据库目前的一些应用进展。“鉴于数据安全问题,数据库目前仅用于贝瑞基因内部临床研究应用,例如携带者筛查。此外在全外显子组测序、全基因组测序以及其他测序产品中设计中也会用到。我们还与阿里云合作开发了北京和深圳的数据集群和技术平台。”他表示,根据目前得到的基因数据,他们发现了一些有意思的现象,不同省份有着特定的基因突变频率,这一发现细化了此前基因突变的地区分布规律。

尤其对于携带者筛查研究,这个数据库更显用武之地。于博士表示,携带者筛查和新生儿代谢性疾病筛查属于政府项目。根据不同省份的突变频率,当地政府的政策和资金支持也可以进行针对性地调整,达到节省成本,提高筛查效率,做到精准预防。希望贝瑞基因的研究成果能够为政府的政策制定提供一些参考信息。

谈到国外已有的数据库,于博士指出,中国人群的基因突变频率与国外人群存在一定的差异,数据库不能直接套用,相关产品的研究推广也存在偏差,所以建立中国人自己的基因数据库是精准医疗发展的必然。他举例谈到:“对于某些疾病,犹太人群中的基因突变频率可能比全球人群平均突变频率高十几二十倍,但这些突变在中国的临床中并不常见,所以国内在这些方面的筛查就没有意义。而我们是利用中国百万人的基因数据开发相关检测产品,定位更加准确。”

愿景:实现数据与临床的互联互通

随着测序技术的不断发展,各领域基因检测产品也在不断开发、完善,基因测序数据的获取也愈加容易。如何让这些数据产生更大的价值?

对此,于福利博士认为,从国家层面考虑,尤其在国家健康医疗大数据中心的建设中,想要实现基因数据的价值,研发数据共享机制、实现医联体数据互联互通是关键。

以某肺癌患者为例。该患者于基层医院进行影像学检查和基因检测后,基层医院不具备相应治疗条件,转诊到上级医院,由于他的详细病例没有向上级医院开放,还要做同样重复的检查。如果建立起医院间互联网体系,实现医联体互联互通,上级医院就可以直接调用下级医院的数据,进而减少资源浪费、提高诊断治疗效率。

于福利博士表示,要想实现数据与临床真正意义上的互联互通和数据共享,除了保证数据质量外,还需要遵守两个原则。

第一个原则是保证数据安全和患者隐私。目前的数据获得和测序技术不再是瓶颈,而数据安全已经成为重中之重,除了IT层面的数据系统安全措施,如防火墙、数据传输加密外,从业人员的职业操守也同样重要。

第二个原则是数据互通和共享要切实产生附加值,实现互惠互利。在保证数据安全的前提下,研发和临床数据的整合共享要产生实在的应用价值,为医疗诊治和疾病预防产出更高的价值,这也是最为核心的。如经过大量的数据分析,得到与临床表征相关的基因靶点,由此入手合作开发新药,将大大加速科学研究与医疗的进步。另一方面,政策推动让医院有主观能动性开放数据资源,互惠互利,有利于高效利用公共资源,实现精准治疗、精准预防。

虽然真正意义上的大数据互联互通尚需一段时间才能实现,但贝瑞基因内部已经在整合检测技术和数据挖掘上搭建了完整的闭环,对基因检测技术实现临床转化产生了提升和推动作用。 “由基因检测技术加大数据搭建的闭环能进一步提升技术能力,优化医疗服务功能,提供精准医疗服务,真正实现大数据产业核心价值。”由此,贝瑞基因在福州建立了贝瑞基因数字生命产业园。

布局:下好基因大数据这盘棋

早在2017年7月,贝瑞基因即宣布,拟在福建省福州市滨海新城,投资建设以中国人群致病基因信息库的大数据为核心的基因大数据中心产业园。根据2018年4月的报道,贝瑞基因建设的医学检验所已完成调试,很快将投入运营。于福利博士表示,贝瑞基因还将在滨海新城建设贝瑞基因数字生命产业园,搭建覆盖产、学、研、资多维度的生态系统,通过基因检测技术将生命数字化,最终实现婚前、孕前、产前、新生儿、幼儿、少年、壮年到老年的全生命周期的健康管理。

据悉,位于福州市滨海新城核心区的中国东南大数据产业园由“三园一区”构成,即健康医疗大数据产业园、虚拟现实产业园、大数据融合产业园和融合创新支撑服务区。在这个切实落地的中国第一家国家定位的健康医疗大数据中心中,贝瑞基因是第一家切实落地的基因检测企业,也在开创基因行业以企业为核心的产业链模式。

这是贝瑞基因将闭环的“拉大一些”的必然一步。于福利博士表示:“鉴于测序工作产出的数据量大,在医院建立数据中心并不划算。比如一年测一万个样本,建设相应的数据中心需要投入四五千万,而且医院的后续运营未必能跟上。而福州大数据中心是国家平台,很多医院机构都可以使用,数据的互联互通不是问题,而且不必担心安全性。目前我们正在探索构建云端数据中心,希望让数据发挥出最大的价值。”

谈及继福州大数据中心之后,贝瑞基因是否会在其他区域建立数据中心,于福利博士笑言:“我们更关注模式的创新,提升数据附加值,把事做成!”打通大数据的上下通路,才能继续保持在基因测序领域的领跑地位。贝瑞基因,正积极准备着下一盘布局基因测序行业的大棋。

采访临近尾声,于福利博士对本次精准医疗与基因测序大会表示了极大地肯定,他表示:“明年,欢迎咱们的精准医疗与基因测序大会挪到福州来!”

贝瑞基因cSMART技术荣获国家专利认定

近日,贝瑞基因又获得一项国家知识产权局颁发的发明专利。被誉为“分子诊断的革命性突破”的cSMART液体活检技术,其检测灵敏度高达1/10000,并采用贝瑞基因独特计数方式,能定性和绝对定量地检测出血浆中极低比例的肿瘤突变游离DNA,对更加精准地进行肿瘤中晚期检测和尽早实现肿瘤早诊,是一项非常关键的技术。此次,基于cSMART技术的无创检测游离肿瘤突变基因(EGFR)的方法及试剂盒获得专利,专利号ZL 2013107560372。 阅读更多

贝瑞基因CEO周代星:基因检测的出现堪称里程碑 因为它颠覆传统医学

(2018.07.06,39健康网专访)“目前,贝瑞的NIPT技术已经覆盖了100种染色体疾病检测,测序平台也已经成功进入上百家医院。”在近日的“第五届中国IVD产业投资与并购CEO论坛”上,北京贝瑞基因CEO周代星博士颇为自豪的说道。

作为中国无创产前检测(NIPT)的重要推手,中国基因检测市场的领航者,周代星带领贝瑞实现了一个又一个的突破。今年,已是周代星从业的第16个年头。据周代星介绍,在这16年的职业经历中,前8年他主要从事测试仪研发,后8年则是推动仪器的应用。

据39健康网了解,最早在2002年,周代星进入美国Lynx Therapeutics,和团队一起设计了目前拥有70%市场占有率的第二代测序技术;2010年,周代星成立了贝瑞基因,并带领团队将贝瑞于2017年8月成功登陆A股主板上市。

对自认“更像一个科学家”的周代星而言,这一路走来并非易事。但不管怎样,他成功了。如今的贝瑞已然成了全行业的翘楚,一举一动都备受外界关注。

从研发到应用这一路的转折,他是如何做到的?从NIPT的推出到当前的商业模式,他是如何考量的?面对风谲云诡的市场环境,他又是如何应对的?此次,39健康网有幸采访到周代星博士,请他来谈一谈贝瑞基因的发展战略及规划。 阅读更多

沈亦平 | 中国出生缺陷防控的基因组整体方案

人类医学遗传学的深入研究揭示,几乎所有疾病都包含遗传因素成分,换言之,基因检测与遗传咨询是降低出生缺陷发生率的有效手段。如何利用适宜技术和新技术,结合出生缺陷三级预防措施,为出生缺陷防控提供有力的科技支撑?

在5月26日第八届胎儿医学大会的临床遗传专场中,贝瑞基因首席医学遗传咨询顾问沈亦平教授出席并发表“中国出生缺陷防控的基因组整体方案”的主题报告。 阅读更多

重磅!和瑞基因大动作

4月22日,贝瑞基因成员企业福建和瑞基因科技有限公司(和瑞基因)和国家肝癌科学中心联合举办了“全国多中心、前瞻性肝癌极早期预警标志物筛查项目”启动会。这标志着中国肝癌极早期防控开创性地进入了聚焦早诊和临床验证阶段,有望极大的提高肝癌、特别是早期肝癌的诊断水平、提升中国广大肝病患者的生存质量。

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贝瑞基因与10x Genomics合作升级无创DNA产前检测(NIPT)

贝瑞基因牵手10x Genomics,合作升级无创DNA产前检测(NIPT),此次合作将成为贝瑞基因升级NIPT服务以及10x Genomics进入中国市场的第一步。

10x Genomics是美国一家致力于基因组学研发的公司,与贝瑞基因(SZ000710)——国内最早致力于为遗传疾病提供无创式解决方案的公司,宣布就进一步开发新一代NIPT检测方法达成战略合作。这次合作是10x Genomics公司的Linked-Reads技术在NIPT方面的首次应用。 阅读更多

贝瑞基因董事长高扬:一管血和一管羊水的价值

10月14日,中国医师协会医学遗传医师分会2017年会在长沙召开。来自全国各地的权威医学遗传学专家、临床医师围绕着“医学遗传专科建设与遗传病精准防控”这一主题,以我国医学遗传学建设在出生缺陷防控事业中发挥的重要作用为背景,结合临床实际案例,一同探讨医学遗传学研究的发展趋势与最新进展。本次会议还分别进行了医学遗传医师分会网站、儿童遗传性疾病数据库的启动仪式以及遗传病防控中国行的授旗仪式,共同开启出生缺陷防控事业的新航程。 阅读更多

cSMART技术首登世界肺癌大会,壁报展示获重点点评

第18界世界肺癌大会(WCLC)于2017年10月15日-18日在日本横滨隆重召开,本次会议以“Synergy to Conquer Lung Cancer”(齐心协力战胜肺癌)为主题,吸引了来自全球100余个国家的近7000名肺癌及胸部恶性肿瘤专家。贝瑞基因以一篇壁报和一篇口头报告亮相本次WCLC会议,两项研究均以cSMART专利技术为基础进行,其中题为《采用cSMART技术进行EGFR、ALK和其他肿瘤驱动基因的血浆游离DNA突变检测》的壁报是由Tony Mok教授联合多位国内肺癌领域知名专家与贝瑞基因进行的一项研究分析,来自美国加州大学戴维斯校区癌症中心的Jonathan Riess教授对本项研究进行了特别点评。 阅读更多