【Genome Research】Bionano独特光学图谱技术助力发现肿瘤链式融合基因组结构

20180417-文献解析-封面图

Bionano光学图谱技术自出道以来,一直以组装神器闻名于世,殊不知它在肿瘤研究方向也大有作为,今天小编就为大家解析一篇最新发表的Bionano光学图谱技术用于肿瘤基因组研究的重磅文章。

Optical mapping reveals a higher level of genomic architecture of chained fusions in cancer

杂志:Genome Research  IF:11.922

研究单位:澳大利亚加文医学研究所空白

研究背景-中

基因组重排是癌症中非常常见的一种变异,可导致多个染色体片段融合并产生衍生染色体(畸形染色体)。目前有很多技术可以检测单个基因融合,却无法按照其原有的复杂的基因组重排和链式融合重新组装。而Bionano光学图谱技术可以辅助组装出兆碱基长度的基因组图谱,从而能够快速、高效地识别和鉴定癌细胞中的基因组结构变异。空白

研究策略-中

 

样本选取:从确认患上高分化脂肪肉瘤的女性身体中提取并培养的高分化脂肪肉瘤细胞系T778。本次实验使用了1×10^8个T778细胞系的高分化脂肪肉瘤细胞。

测序策略:Bionano NLRS(70X ) + Short-Read Sequencing (GRIDSS)

研究思路:

  1. 通过Bionano光学图谱分析并组装出肿瘤样本的全基因组图谱;
  2. 将组装好的图谱和人的参考基因组比对,发现大量的CGR,针对SV突变的几种形式分别研究;
  3. 挑出SV结构变异的基因组做融合基因图谱,重点研究融合基因物理结构变异和畸形染色体;
  4. 染色体易位连接点用短读长测序填补光学图谱的空隙部分。

空白

研究结果-中1. 全基因组光学图谱构建

作者从1×108个T778细胞系(脂肪肉瘤)中捕获了长度超过150kb的798,063个分子,通过全基因组Bionano的光学图谱分析和组装,从头组装出3338个一致性基因组图谱。

20180417-文献解析-结果附图1

图1全基因组光学图谱构建流程(左图)和组装结果(右图)

2. 结构突变检测

将3338个一致性基因组与人的参考基因组GRCh38进行比对,绘制出该细胞系的整个染色体的结构信息图谱,发现存在很多结构变异。

20180417-文献解析-结果附图2

图2  一致性基因图谱总结

通过和2017年已发表Bionano光学图谱检测其他肿瘤细胞系的文章进行对比,发现T778细胞系和其他的肿瘤细胞一样也存在大量的插入、缺失、倒位和易位等结构变异。

20180417-文献解析-结果附图3

图3 光学图谱检测结构变异

3. 融合图谱

在这些共有基因组图谱中,挑选出72个有结构变异的图谱做融合图谱。这些融合图谱包含了112.3 Mb高度重排的基因组区域,说明链式融合具有极其复杂的基因组结构,包括内容、顺序、方向和大小。

下图举例说明了一个典型融合图谱的融合方式,并分别对23条染色体中的结构变异的类型进行统计。

20180417-文献解析-结果附图4

图4 典型融合图谱

4. 链式融合

在跨越147个染色体易位连接点,作者发现共有28 Mb序列无法比对到参考基因组。通过使用短读长测序断点识别来分析这些序列,最终鉴定并将399个序列片段定位到光学图谱的间隙中,由此说明Bionano光学图谱技术和短读长测序的互补性。

20180417-文献解析-结果附图5

图5  使用短读长断点调用校正光学图谱融合序列

空白讨论分析-中

 

CGR通常是由多个重叠的SV组成,从而导致重排特征的混淆,所以测序很难准确揭示融合事件的物理结构关系。Bionano光学图谱旨在捕获几百到几千个大小的单分子,从而可以观察和分阶段重排大分子。尽管长读长测序和linked-read测序的持续发展显示出前景,但整合不同数据类型的综合方法对于彻底阐明CGR仍然是必不可少的。

 

贝瑞基因作为全球Bionano光学图谱技术的引领者,率先引进无需酶切即可进行荧光标记的DLS技术,可实现构建跨越整个染色体臂甚至完整染色体的超长基因组图谱,更高效的捕获基因组的线性结构、顺序和方向等信息,为基因组研究带来新的希望!

咨询请联系贝瑞基因当地销售或致电010-84409702/发送电子邮件至sequence@berrygenomics.com。

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