单基因遗传病检测形势严峻

单基因遗传病是指受一对同源染色体基因控制的遗传病;目前在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)共收录了7,000多种单基因疾病,其中2,000多种疾病的发病机制比较明确。单基因病具有发病率低的特点,单一疾病的发病率在0.01%-0.001%左右,但由于单基因病种类繁多,其综合发病率可以高达3.5%左右;目前以美国为例,每个美国人平均携带2.8个隐性遗传病的致病基因;在我国,平均16人即有1人携带遗传性耳聋致病基因,平均55人即有1人携带苯丙酮尿症致病基因,相关缺陷基因的携带率可见一斑。

高通量测序是全外显子组测序的重要手段

根据美国国家人类基因组研究所的估算,目前人类基因数大概有2万至2.5万个,其中大约有180,000外显子,占人类基因组的1%-1.5%,约30Mb。而据估计,约85%的人类遗传变异集中在蛋白编码区,因此对全部的蛋白编码区(外显子组)进行重测序,可以快速、有效地鉴定人类疾病遗传变异.

于此同时,以往鉴定孟德尔遗传病的致病基因多采用连锁分析结合候选定位克隆的方法,不仅耗时长,而且成功率低.就复杂疾病而言,传统的关联研究,包括全基因组关联研究(GWAS),虽然鉴定了大量的常见变异,但对低频变异和罕见变异的检测能力十分有限;深度测序的发展为解决上述问题提供了良好的契机.全基因组外显子测序利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA进行捕捉并富集,然后进行高通量测序和基因组分析.与传统测序方式相比,该技术具有耗时短、成本低、通量大,对样品的要求量少等特点,已经成为人们研究某些疾病致病基因的重要方法.

WES是精准医学产业发展的主要内容

2015年,美国Cigna保险公司将全基因组外显子测序(全外测序)纳入保险范畴,极大的反映了临床对该项检测技术的认可。

同时全球范围内已经开展了多项全外测序的临床研究。美国GeneDx公司针对100例新生儿和儿科ICU中的急性病例进行分析,研究结论表明其中47%的样本可以给出与临床表征相关的明确诊断;美国贝勒医学院2014年针对连续2000例全外测序病例的分析表明其检出率约为25%左右,2016年结合更新数据库对该部分数据进行重新分析,其检出率可以进一步提高到30%;2016年一篇发表在《(European Journal of Human Genetics》上的文章——《Clinical exome sequencing: results from 2819 samples reflecting 1000 families》显示,全外显子组测序对未确诊疾病的诊断率比经典遗传诊断方法还高。科学家们呼吁将全外显子组测序作为未确诊疾病的一线诊断工具,以给患者带来更好的医疗护理。